基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的工业发展

肠效糖原素（Incretin）是一类在食质养分微粒诱导下，由肾脏内腺体线粒体合成腺体的甲状腺激素，可通过效进β线粒体的糖原岛素腺体、消除α线粒体不必要的糖原升糖素腺体、减缓胃部排空及消除味觉等多个途径作准备机体皮质醇一个系统抑制。

在过去的十年里头，基于肠效糖原素的放射治疗抗生素，以外糖原高皮质醇素样小分子 1（GLP-1）线粒体q阿司匹林和二小分子基小分子酶（DPP-4）消除剂，增加了对 2 型号乳癌的整体经营管理。从前的放射治疗选项以外长效 GLP-1 线粒体q阿司匹林、GLP-1 酰胺和为基础糖原岛素以固定人口比例配对的复合本品以及皮下植入的可仍然用药质 GLP-1 线粒体q阿司匹林的微型号渗透阀门。

并期望，低剂量或喷出 GLP-1 酰胺有或许沦为想象。此外，低剂量效 GLP-1 腺体剂如通过 G 肽多小分子线粒体q、核分裂法尼醇 X 线粒体q（FXR）以及 G 肽多小分子胆汁酸依赖性于线粒体q（TGR5）从前仍在深入研究之前所。

GLP-1 与其它消化道甲状腺激素如 YY 小分子、糖原高皮质醇素、胃部泌素、依赖性效糖原岛素（GIP）、肠效糖原酶小分子、糖原泌素，肺部活性肠小分子（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶依赖性于小分子（PACAP）的结合或许增加 GLP-1 降低皮质醇和BMI的震荡。基于肠效糖原素放射治疗在其它各个领域的广泛应用也受到愈加多的关注，如 1 型号乳癌、糖葡萄糖异常、厌食症、多囊卵巢肉瘤、非酒精性脂肪酸性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪酸性肝炎（NASH）、甚至脑部ACS病变等各个方面。

因此，在并期望几年基于肠效糖原素的放射治疗或许不一定传统意义 2 型号乳癌。这一段话是 Diabetologia 时尚杂志「并期望 50 年」社会活动评论系列中会的一篇，以庆祝 Diabetologia 时尚杂志创立五十周年（1965–2015）。

基于肠效糖原素放射治疗的「前所世和今生」

基于肠效糖原素放射治疗的其发展是降糖新抗生素为基础深入研究十分取得成功且具标志性的例子。在体内深入研究中会发掘出，低剂量和低ppm后糖原岛素腺体的增加量不一定相同，随后发掘出这一现象的或许是肠效糖原素 GIP 和 GLP-1 的依赖性。深入研究者合成和制备了这些小分子甲状腺激素并通过低ppm至 2 型号乳癌高血压，由此发掘出了 GLP-1 的降糖活性。以后，DPP-4 消除剂被获知为增加可抑制 GLP-1 的合理途径。

今日，有不一定相同类别号的 DPP-4 消除剂可以适用，尽管其结构上和药质代动力学相当程度相异，但这些有机化合质的药质效学特点和诊疗都是相似。各种 GLP-1 酰胺已采用不一定相同的拉长模式（如对等、不饱和脂肪酸酸侧链、共价键多小分子大分子以及制备基于微球的缓效本品）。

并不一定，GLP-1 酰胺可以分别为短效（主要操控餐后皮质醇）和长效（24 小时具备活性、主要操控空腹皮质醇及降低餐后皮质醇波动）两种本品。不一定相同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 消除剂的特点使得基于肠效糖原岛素的放射治疗来得个性化。

基于肠效糖原素放射治疗的前所景：从前很难看不到的

GLP-1 线粒体q阿司匹林各个领域近期的其发展主要集中会在长效本品（即每周或来得长久注射一次）和来得加顺畅的给药质系统及注射笔电子设备。从前，各种一周一次 GLP-1 线粒体q阿司匹林之前所被引进或处于诊疗次测试之前所。鉴于其放射治疗墙面狭窄，并不一定为降糖精准度和胃部肾脏病症相互间的平衡，来得这两项的有机化合质，并期望的长效 GLP-1 线粒体q阿司匹林大幅度增加治果而病症降低似乎不太或许。

其它以外皮下植入的微型号渗透阀门，很难倒数 6 个月或来得长久释放艾塞那小分子。另外，有些第三世界有 GLP-1 酰胺和为基础糖原岛素以固定人口比例复合的配对剂。这种复合本品与个别有机化合质来得占有优势在于整体上能来得好地操控血浆血红肽（HbA1c）且较 GLP-1 线粒体q阿司匹林单药质放射治疗眩晕病症出新现赴援来得低。

与开发长效有机化合质/本品的其发展趋势相对应，全面性揭示其放射治疗潜力甚至短效 GLP-1 酰胺对于操控餐后皮质醇也将沦为热点。并期望有机化合质的半衰期较短效本品来得短仅有 1 ~2 h，这些有机化合质或许作为长效 GLP-1 线粒体q阿司匹林或酰胺对为基础糖原岛素放射治疗的不足之处。短效 GLP-1 酰胺的一个局限性是眩晕和呕吐的出新现赴援来得高。从前，一周一次的低剂量 DPP-4 消除剂也即将深入研究中会。

基于肠效糖原素放射治疗的前所景：从前还并未看不到的

给药质的新途径

低ppm GLP-1 很难只不过使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 酰胺具极强的降皮质醇震荡，但皮射仍必须使许多高血压皮质醇恢复正常。经过DPP-4 消除剂放射治疗，HbA1c

其它给药质方法有以外：喷出本品，但肺部中会 GLP-1 的局部增殖震荡或许限制这种方法有；口腔或直肠给药质，过去之前所相当程度揭示，但不太或许在诊疗实践中会广泛应用；GLP-1 反之亦然进入体内肺部（如小肠或低ppm）的给药质途径在并期望或许能够全面性揭示。

进一步提高可抑制 GLP-1 腺体是并期望特别揭示的方针。从前针对肾脏 L 线粒体 G 肽多小分子线粒体q（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针某种程度很难操控皮质醇，但操控皮质醇合理的有机化合质安全性再加。其它选项以外养分预耗损，主要是肽质成分。事实上，节食动做手术可抑制 GLP-1 ppm增加了约 5 – 10 倍，这强力默许诱导可抑制 GLP-1 腺体的理论依据，但是从前还并未发掘出难得的诱导 L 线粒体腺体 GLP-1 的方法有。

可以想象，在并期望 50 年，基因放射治疗或许超越一个为广泛的诊疗广泛应用总体。通过基因放射治疗技术开发，糖原高皮质醇素原通过基因放射治疗技术开发（如利用腺病毒）分散到其它类别号的线粒体或许会导致可抑制 GLP-1 腺体增多。

GIP 线粒体q阿司匹林和阿司匹林

由于其很难进一步提高餐后诱导糖原岛素腺体的认知依赖性，GIP 已被相信作为一个潜在的降糖抗生素。然而，不一定相同于 GLP-1，GIP 在 2 型号乳癌高血压中会效糖原岛素腺体依赖性不一定来得，甚至有报导 GIP 很难增加糖原高皮质醇素总体。在高皮质醇脑部学号中会，化学修饰的 GIP 酰胺具一定的降皮质醇震荡，但不一定能在 2 型号乳癌高血压中会来进行测试。

同时，在啮齿类脑部学号中会，GIP 阿司匹林很难增加糖原岛感性阻挡厌食症其发展，但同样地，这类化质也亦然并未在乳癌或厌食症高血压中会来进行测试。鉴于 GIP 在效进糖原岛素腺体和脂肪酸沉积各个方面共存部分相反的震荡，我们必须肯定 GIP 线粒体q阿司匹林或阿司匹林能体现放射治疗依赖性。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类甲状腺激素也有降糖依赖性。在脑部学号中会，依赖性于糖原高皮质醇素线粒体q很难增加厌食症和糖原岛素抵抗。虽然 GIP 和糖原高皮质醇素在 2 型号乳癌和厌食症高血压中会的诊疗放射治疗中会似乎不一定能展示出出新足够的确凿，但在不久的现阶段这些甲状腺激素与 GLP-1 常为或许沦为一种新的放射治疗方针。通过产生复合小分子，各种线粒体q可以亚基依赖性于或阻断。如胃部泌酸抑制素不仅有能依赖性于 GLP-1 也能依赖性于糖原高皮质醇素线粒体q。复合小分子的合成使抗生素对不一定相同线粒体q的依赖性最优。

三重阿司匹林可依赖性于 GLP-1、GIP 和糖原高皮质醇素线粒体q。某种程度来说，联合行动小分子的依赖性不应不错，然而，由于个体甲状腺激素依赖性的复杂性以及每种小分子病症的复合，优化复合小分子结构上使BMI和皮质醇操控超越最佳精准度仍具一定的挑战。另外的一个挑战是诊疗前所深入研究向诊疗深入研究的过渡到，由于共存质种的相异，在体内中会能够优化与不一定相同线粒体q依赖性相互间的平衡以超越最佳精准度。

来自肾脏的其它抗生素放射治疗内源性

尽管 GIP 和 GLP-1 已被获知为最重要的具肠效糖原素依赖性的甲状腺激素，其它肾脏来源的微粒也作准备了糖和总能量一个系统抑制，从而沦为并期望的放射治疗内源性。如来源于 L 线粒体的甲状腺激素小分子 YY（PYY）具极强的消除味觉的震荡，或许为放射治疗厌食症和 2 型号乳癌共享另外的途径。相反，由胃部ε线粒体腺体的酪氨酸，很难效进饥饿。

因此，拮抗酪氨酸的依赖性或许沦为降低BMI的合理方针。其他消化道甲状腺激素，如胃部泌素、糖原泌素、胆囊收缩素、肺部活性肠小分子以及垂体腺苷酸环化酶依赖性于小分子在认知ppm下可以诱导糖原岛素腺体。因此，某种程度这些甲状腺激素可以用于 2 型号乳癌的放射治疗。

近期有深入研究指出，高ppm胆汁酸与 GLP-1 ppm增加和皮质醇增加有关，或许是通过内源性肾脏内腺体 L 线粒体的 FXR 和 TGR5 体现依赖性。因此，这些线粒体q也或许沦为通过增加 GLP-1 的腺体超越放射治疗借以的潜在内源性。再次，愈加多的确凿指出肾脏菌群的彻底改变很难影响糖原岛感性和葡萄糖。因此，抑制肾脏细菌的构成也或许沦为并期望 2 型号乳癌的放射治疗方针。

从节食动手术放射治疗经验中会发掘出的抗生素放射治疗方针

有大量 2 型号乳癌高血压通过外科动手术使乳癌缓解，因此，有医生提议新外科动手术可以作为 2 型号乳癌高血压甚至一些单纯厌食症高血压的稳定的放射治疗方针。但考虑到介入放射治疗三道动手术期的死亡赴援可能性、吸取不良及其它胃部癌，我们不一定相信在并期望 50 年节食动手术将一直其发展沦为一种为广泛广泛应用放射治疗大方法有。然而，从前的节食动手术很难指导日后的深入研究，即脱氧核分裂糖核分裂酸术后体内的的甲状腺激素变化情况的抗生素放射治疗方针。

到从前为止，深入研究全面性在于肠效糖原素 GIP 和 GLP-1。揭示节食动做手术乳癌缓解的机制或许有助于已确定其它潜在的温和放射治疗方针的因素。这些机制以外消化道甲状腺激素腺体的彻底改变、胃部肾脏吸取和胆汁酸腺体以及肾脏菌群的变化。此外，肾脏腺体的线粒体q，如成纤维线粒体生长q 19 和 21，或许内源性节食动做手术皮质醇的增加。适用生质化学方法有寻找动手术导致其它q的变化或许会全面性借此增加皮质醇和BMI。

基于肠效糖原素放射治疗的安全问题

关于抑止心动过速（仅有 GLP-1 线粒体q阿司匹林）的仍然安全性，再次发生糖原腺炎、糖原腺癌、乳癌、结肠癌、胆囊炎和肾脏心肌梗塞（saxagliptin 的一项实验中会）的潜在可能性已有报导。然而，在这各个方面数据再次仍指出出新极好的可能性收益比。

基于肠效糖原素放射治疗的并期望全身性

从前，基于肠效糖原素的放射治疗主要传统意义 2 型号乳癌，但各种深入研究之前所指出出新这些抗生素在其它全身性各个方面有来得广阔的前所景。基于肠效糖原素放射治疗并期望的一个明确全身性为糖耐量受到影响（IGT）或空腹皮质醇受到影响（IFG）。已有报导对于厌食症和糖葡萄糖受到影响的人群，GLP-1 线粒体q阿司匹林很难预防乳癌的再次发生，放射治疗时间大概持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模次测试提示 DPP-4 消除剂对糖葡萄糖紊乱的个体有潜在的有益于。但 IFG 或 IGT 不一定能公相信毫无疑问的病因，因而也必须常规的抗生素放射治疗指征，这也是这类人群抗生素放射治疗的主要致使。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的并不一定相当程度主观，这种较绝对的分类方法有在并期望能够反思。

孵化期乳癌病症的女权、多囊卵巢肉瘤女权、其它 2 型号乳癌的高危人群以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也或许从肠效糖原素放射治疗中会得益。

从前，厌食症的再次发生和盛行之前所超越了盛行病的程度。GLP-1 线粒体q阿司匹林近期在部分第三世界被批准用于放射治疗厌食症，日后也有来得多这各个方面的广泛应用。GLP-1 线粒体q阿司匹林这两项的ppm和剂型号能否降低BMI将验证其为厌食症的终身放射治疗方法有。这种放射治疗的潜在有益于（仍然BMI降低、阻挡乳癌和乳癌胃部癌以外心肺部事件）需在大型号诊疗实验中会全面性验证。但病因早期的人群展示出出新的有益于或许不一定在晚期组织损害之前所其发展到终将时出新现。

近期的一些深入研究指出，可以作为 1 型号乳癌高血压糖原岛素放射治疗的辅助放射治疗增加高血压皮质醇操控。这种联合行动放射治疗在并期望 50 年是否很难一直适用还将一般来说在其它各个方面是否相当程度改进，如免疫放射治疗或抑止糖原岛素给药质系统。

基于肠效糖原素放射治疗的各种心肺部命运的深入研究从前即将来进行。如果这些深入研究结果指出有心肺部各个方面的得益，即使皮质醇必须来得相异，基于肠效糖原素的抗生素或许在肺癌放射治疗中会广泛应用为广泛。然而，到从前为止已将的心肺部命运次测试并未指出出新 DPP-4 消除剂有来得的肾脏保护依赖性，部分或许或许是深入研究所设计、病人选项和次测试间隔时间的或许。仍然放射治疗或 GLP-1 酰胺是否也展示出如此从前还亦然不明确。

再次，脑部ACS病变并期望或许沦为基于肠效糖原素放射治疗的一个全身性。大量的深入研究属实，在阿尔茨海默氏症、癫痫和其他脑部ACS病因的脑部学号中会组织学和功能得到增加。近期，也有报导癫痫病高血压的记忆和运动障碍也相当程度增加，从而提示基于肠效糖原素麻醉药在这一各个领域的放射治疗潜力。

如何全面性增加肠效糖原素各个领域现阶段的深入研究？

自 GLP-1 首次获知为糖原岛素效泌剂已过去 30 年。许多认知学的认识和放射治疗方法有来自于一些为基础深入研究。然而，有关 GLP-1 为广泛的生质学震荡中会许多新问题将在并期望得到解答。并期望 50 年，我们借此看不到来得多基于 GLP-1 及之外小分子特点的放射治疗方法有，随着全身性的仅有限于扩大而依然仅有限于降糖放射治疗，根据高血压的能够选项最佳的放射治疗方法有。过去之前所出新现了许多令人震惊的结果，并期望一些意料之外的发掘出或许来得加效进该各个领域的全面性其发展。

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编辑： 杨茜